776.安全第一

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?文献报道放疗可通过i型干扰素和细胞触发局部和全身抗肿瘤免疫，为了确定i型ifn在放疗介导er细胞减少中的作用。采用ifnar-ko小鼠，发现放疗可使小鼠脾脏减小、脾细胞数量减少、er细胞数量减少，但ifnar-ko小鼠中该现象消失。还对比了局部照射或外源性注射干扰素治疗小鼠肿瘤的效果，发现两者均可减少er细胞数量。这表明i型干扰素信号途径对于放疗介导的er细胞减少是必需的。

?鉴于细胞在放疗抗肿瘤中具有一定作用，研究人员探索了细胞在放疗介导er细胞减少中的作用。采用免疫缺陷小鼠模型rag-k-ko小鼠放疗后er细胞并未减少，表明放疗诱导er细胞减少依赖于细胞。

?为探索是cd4或cd8亚群细胞在其中发挥作用，采用抗体清除cd4+或cd8+细胞后，发现清除cd8+细胞后，放疗诱导的er细胞减少作用消失，表明是cd8+而非cd4+细胞发挥作用。

3、通过阻断pd-l1可减少肿瘤诱导的依赖于cd8+细胞和ifnγ的er细胞聚集

?pd-l1抑制剂能够增强cd8+细胞的功能。pd-l1抑制剂能否逆转脾脏er细胞积累？对荷瘤小鼠腹腔注射pd-l1抗体或进行放疗，发现pd-l1抗体或放疗均抑制脾肿大和减少脾细胞，降低脾脏er细胞的比例和数量。

?pd-l1抗体还减少脾脏中arn的表达，降低血清中arn的浓度。因此，pd-l1抗体可降低肿瘤诱导的er细胞积累和arn的产生，且其作用依赖于cd8+细胞和ifn。

4、er细胞和arn破坏放疗或io的疗效

?体外试验发现肿瘤细胞与er细胞共培养，或肿瘤细胞培养中外源加入arn，均可增强小鼠肿瘤细胞的抗辐射能力。而er细胞和arn会使cd8+细胞的细胞毒作用减弱。

?在体内模型中，通过过继性转移er细胞或外源性注射arn减弱放疗和pd-l1抗体抗肿瘤作用。表明免疫治疗和放疗的治疗作用部分依赖于它们对er细胞的抑制。

5、破坏er细胞-arn轴可以促进放疗或io的疗效

?破坏er/arn轴能够提高放疗和pd-l1抗体的疗效。ani-er119抗体耗竭小鼠er细胞后放疗和pd-l1抗体的作用提高，阻断arn也能增强疗效。

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6、放疗和io应答患者显示出治疗导致的er细胞减少

?发现在接受放化疗的nsclc患者中，治疗后没有复发的患者治疗后血液中arn浓度显著降低，但治疗后复发患者的血液中arn浓度无显著变化。

一项临床试验发现患者接受放疗后进行免疫治疗，放疗后完全或部分缓解患者的er细胞丰度显著下降，肿瘤进展（或对治疗无反应）的患者中，er细胞丰度无显著变化。表明患者对于放疗和免疫治疗的响应与其er细胞数量以及arn浓度相关。

?研究小结?

放疗和pd-l1阻断治疗能够降低肿瘤诱导产生的er细胞和arn水平，机制层面，放疗和pd-l1阻断治疗可使体内发生由干扰素、dcs和cd8+细胞介导的先天和适应性免疫应答，这些应答也是治疗充分发挥疗效所必需的，同时，阻断er细胞-arn轴可以促进放疗和抗pd-l1治疗的效果。

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