487.意外来电

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（在介绍万国朝病例前，先介绍下肺移植）

自1983年多伦多肺移植中心首次取得肺移植成功以来，肺移植技术得到了长足的发展，肺移植在世界各地广泛开展。至2008年底世界共完成单、双肺移植约23716例，且每年以2100例的速度增长，越来越多的终末期肺病患者在进行肺移植后获得了新生。

一、肺移植国外新进展

当前制约心肺移植发展的主要障碍是供体短缺、受体死亡率高、术后早期肺移植物失功、慢性排斥长期生存率低等，这也成为目前国际上肺移植研究的重点。

1、肺移植的基因表达及基因治疗

肺移植早期移植物失功（PGD）与多种因素有关，包括移植前及移植后的多种肺损伤，如脑死亡相关的肺损伤、缺血/再灌注损伤及免疫介导的肺损伤等。ShafKeshavjee认为基因转染是可以用来修复受损移植器官的一个可行的分子生物学方法。一系列实验研究显示，在缺血/再灌注损伤的动物模型中，利用基因芯片技术及RT-PCR技术检测RNA样本，发现有404个基因片段表达上调2倍，187个基因片段表达下调。与此相关的基因为（IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-10），粘附分子（ICAM-1，P-选择素），基质金属蛋白酶（MMP8、MMP9），化学趋化因子等的变化2。实时定量PCR检测简单易行，整个过程只需1小时就可以获得较为准确的数据，目前这种方法在加拿大多伦多总医院已应用于临床。该中心还进行在供肺缺血/再灌注损伤较重时，预先体外转入IL-10基因加以修复实验研究。通过一系列猪和小鼠的动物实验发现，供肺植入前转入腺病毒转染的IL-10基因可明显改善缺血/再灌注所造成的急性移植肺损伤的程度，甚至还有可能对慢性移植肺损伤（如闭塞性细支气管炎）有所帮助。同时为了减少腺病毒转染的一些不利影响，给予一定量的免疫抑制剂可以显著提高转染效率和体内表达持续时间，获得良好效果。另外的研究发现，器官获取过程中经支气管内转基因治疗较切取后保存过程中的转基因治疗效果更佳。这也提示为尽可能减少缺血/再灌注损伤的影响，可常规给予经支气管内转基因治疗以减少原发性移植肺失功。

2、体外膜氧合装置EovaLung在肺移植中的应用

由于可利用供体的短缺，据加拿大安大略省的资料显示每年约有20-25%的待移植病人在等待中死亡，对于终末期肺病患者这一比例可能更高。因此如何更好地使这部分患者尽可能延长存活时间，从而获得移植的机会是一个十分关键的问题。近年来ECMO在肺移植中已得到了进一步的推广，术前他作为人工心肺的支持，维持患者心肺功能以赢得等待供体的时间；ECMO技术代替常规体外循环，能完满足肺移植术中的体外转流需要，并发症更少，肺移植的手术成功率也更高；同时ECMO能减少术后原发性移植肺失功的发生率，术后ICU的管理更加安。一但发生PGD，术后早期应用ECMO仍可以显著降低死亡率。

3、供体利用

由于供体的严重短缺，美国每年有4，000名患者在等待供肺，而仅有10-20％的供体为标准供体14。为最大化利用供体，目前在体外进行供体肺的评估的基础上，许多研究中心将扩大供体（ExtendedDonor）及边缘供体（MarginalDonor）作为供体来源的重要补充，尤其是目前在应用无心跳肺供体上有越来越多的病例，使无心跳肺供体的应用成为可能。在Loyola大学有18例DCD肺移植受体，所有等待的受体病情均较严重而不能等到标准供肺，平均热缺血时间：36n（19～93n）（供体病人从终止抢救到捐献冷灌注获取），平均冷缺血时间：349n（221～480n）。结果：94%的患者康复出院（16/18），1年生存率为87%（14/16），最长存活3，410天（9年4月）。达到了与有心跳肺供体肺移植的同样疗效。

4、自身免疫在慢性排斥（BOS）中的应用

BOS限制了肺移植患者的长期生存。DWilkes汇报了V型胶原在肺移植排斥病理机制中的作用。急性排斥（AR）曾被认为是BOS的主要风险因素，但在最近研究发现骨髓移植后也可以发生BOS。有人认为BOS是肺局部损伤、组织修复的一个过程，研究发现有BOS高风险患者的肺组织中IL-6、IL-8、单核细胞水平较高，由此认为BOS为移植物缺血/再灌注损伤或免疫反应释放炎性因子促进肺修复的一个过程。这样又可以反向假设在缺血/再灌注损伤后，机体释放了自身抗原而导致BOS。目前的人和啮齿类动物实验研究发现，肺移植后V型胶原刺激了IL-17依赖的细胞免疫反应。V型胶原反应是CD4+T细胞和单核细胞介导的，并依赖IL-17、IL-1β和TNF-α。多元分析发现移植前V型胶原延迟性超敏反应（DTH）和缺血时间与PGD相关。正常的V型胶原存在于血管与支气管的基底膜下，而在动物实验BOS模型中发现血管及细支气管周围有V型胶原的沉积。D.Wilkes设计了三组大鼠模型，一组为同种异体移植，第二组为同基因移植，第三组为术前给予V型胶原免疫耐受的同种异体移植。移植后2周发现第二组移植肺表面为暗褐色，与自体肺相比有萎缩。病理显示第一组没有AR，第二组为A4级AR，第三组为A2级AR。移植后10周发现第二组移植肺完萎缩，病理显示为BOS。而第三组没有BOS，仅为A2级的AR。由此认为V型胶原既是自身抗原又可以作为免疫耐受原，术前给予一定剂量的V型胶原可以减少BOS的发生。相信不久的将来V型胶原可以应用于临床，从而延长肺移植患者的生存。